-
Notifications
You must be signed in to change notification settings - Fork 0
/
Copy pathindex.html
758 lines (582 loc) · 29.8 KB
/
index.html
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
258
259
260
261
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
287
288
289
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340
341
342
343
344
345
346
347
348
349
350
351
352
353
354
355
356
357
358
359
360
361
362
363
364
365
366
367
368
369
370
371
372
373
374
375
376
377
378
379
380
381
382
383
384
385
386
387
388
389
390
391
392
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
403
404
405
406
407
408
409
410
411
412
413
414
415
416
417
418
419
420
421
422
423
424
425
426
427
428
429
430
431
432
433
434
435
436
437
438
439
440
441
442
443
444
445
446
447
448
449
450
451
452
453
454
455
456
457
458
459
460
461
462
463
464
465
466
467
468
469
470
471
472
473
474
475
476
477
478
479
480
481
482
483
484
485
486
487
488
489
490
491
492
493
494
495
496
497
498
499
500
501
502
503
504
505
506
507
508
509
510
511
512
513
514
515
516
517
518
519
520
521
522
523
524
525
526
527
528
529
530
531
532
533
534
535
536
537
538
539
540
541
542
543
544
545
546
547
548
549
550
551
552
553
554
555
556
557
558
559
560
561
562
563
564
565
566
567
568
569
570
571
572
573
574
575
576
577
578
579
580
581
582
583
584
585
586
587
588
589
590
591
592
593
594
595
596
597
598
599
600
601
602
603
604
605
606
607
608
609
610
611
612
613
614
615
616
617
618
619
620
621
622
623
624
625
626
627
628
629
630
631
632
633
634
635
636
637
638
639
640
641
642
643
644
645
646
647
648
649
650
651
652
653
654
655
656
657
658
659
660
661
662
663
664
665
666
667
668
669
670
671
672
673
674
675
676
677
678
679
680
681
682
683
684
685
686
687
688
689
690
691
692
693
694
695
696
697
698
699
700
701
702
703
704
705
706
707
708
709
710
711
712
713
714
715
716
717
718
719
720
721
722
723
724
725
726
727
728
729
730
731
732
733
734
735
736
737
738
739
740
741
742
743
744
745
746
747
748
749
750
751
752
753
754
755
756
757
758
<!DOCTYPE html>
<html>
<head>
<title>Kasvajaviirused</title>
<meta charset="utf-8">
<meta name="author" content="Taavi Päll lektor, Tallinna Tehnikaülikool" />
<link href="libs/remark-css/example.css" rel="stylesheet" />
</head>
<body>
<textarea id="source">
class: center, middle, inverse, title-slide
# Kasvajaviirused
## Onkobioloogia
### Taavi Päll<br>lektor, Tallinna Tehnikaülikool
---
background-image: url(http://33.media.tumblr.com/tumblr_m5tnjt5vDR1qbz9meo1_500.jpg)
---
class: inverse, center, middle
# Tuumorviiruste avastamine
---
# Lindude leukeemia viraalne ülekanne
.pull-left[
- 1908 aastal näitasid Taani teadlased **Vilhelm Ellerman** (1871-1924) ja **Oluf Bang** (1881-1937) et **lindude leukeemia** (*avian viral leukemia*) kandub viraalsel teel üle.
- viraalsel teel tähendas antud kontekstis, et nad isoleerisid filtreeritava agendi erütro-müeloblastilist leukeemiat põdevate kanade vererakkudest.
- See leid ei tekitanud sellel ajal mingit tähelepanu, lisaks ei peetud tollal erütro-müeloblastilist leukeemiat ka vähiks.
]
.pull-right[
<img src="http://www.nature.com/nrc/journal/v10/n12/images/nrc2961-f1.jpg" style="display: block; margin: auto;" />
]
---
# Rousi kana sarkoomi mudeli skeem
- 1909-11 aastatel katsetas **Francis Peyton Rous** (1879-1970) talle uurimiseks toodud **kana sarkoomiga** ja leidis et tuumorit on võimalik kanadel üle kanda vähirakkudest sõltumatult.
<img src="http://o.quizlet.com/wwG.Q0fCHg8IoXzObiRWeg.png" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[Pilt: The Biology of Cancer. Garland Science.]
---
# Rous pälvis selle töö eest 1966 aastal Nobeli preemia
<img src="http://cancerbio.files.wordpress.com/2011/05/peyton-rous.jpg" height="300" style="display: block; margin: auto;" />
---
## Peale esialgseid avastusi oli onkoviiruste alal tükk aega vaikus
- 1930-ndatel kirjeldati Richard E. Shope (1901-1966) and E. Weston Hursti (1900-1980) poolt **küülikute papilloomiviirus** ja John Joseph Bittneri poolt (1904-1961) **hiirte piimanäärme viirus** (*mouse mammary tumor virus*, *MMTV*).
- 1950-ndatel avastati Ludwig Grossi (1904-1999) poolt **hiirte leukeemiaviirus** (retroviirus) ja **hiirte polüoomiviirus**
---
# Vähk võib olla nakkav
.pull-left[
<img src="http://33.media.tumblr.com/tumblr_m5tnjt5vDR1qbz9meo1_500.jpg" style="display: block; margin: auto;" />
]
.pull-right[
Möödunud sajandi 50-ndatel aastatel, kui oli hiirte peal leitud seosed leukeemia ja viirusnakkuse vahel, tekkis **hüpotees, et vähk on viirushaigus**.]
---
class: inverse, center, middle
# Viirused põhjustavad rakkude transformatsiooni
---
# Rousi sarkoomiviirus muudab fibroblaste
1950-ndate lõpus ja 1960-ndatel uurisid Harry Rubin ja Howard Temin **Rousi sarkoomiviirust (RSV)** koekultuuris, kasutades kana fibroblaste (CEF)
.pull-left[
<img src="http://o.quizlet.com/6TOz6bZnsMrOKfaPM2MXXQ.png" style="display: block; margin: auto;" />
]
.pull-right[
- RSV nakatatud CEF-id moodustavad **kolooniad** (*foci/clusters*)
- kolooniaid moodustavad rakud on muutunud morfoloogiaga (**trasformeerunud**)
- sarnanevad sarkoomi rakkudega
]
---
# Transformeerunud rakkude iseloomulikud omadused
- Kontaktinhibitsiooni kadumine
- Sõltumatus adhesioonist (*anchorage independence*) -- rakud kasvavad mitmes kihis
- Poolduvad ~lõpmatult (immortaliseerumine)
- Sõltumatus kasvufaktoritest, rakkude jagunemine ei arresteeru kasvufaktorite eemaldamisel
- Kõrge gükoositransport
- Tumorigeensus: moodustavad peremees-loomas tuumoreid
---
# Vähki indutseeriva toimega on väga erinevad viirused
<table class="table table-striped" style="font-size: 12px; ">
<thead><tr>
<th style="text-align:left;"> Tuumorviirus </th>
<th style="text-align:left;"> Viirusperekond </th>
<th style="text-align:left;"> Genoomi suurus (kb) </th>
</tr></thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;"> DNA viirused </td>
<td style="text-align:left;"> </td>
<td style="text-align:left;"> </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> B-hepatiidi viirus (HBV) </td>
<td style="text-align:left;"> hepadna </td>
<td style="text-align:left;"> 3 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> SV40/polüoomi viirus </td>
<td style="text-align:left;"> papova </td>
<td style="text-align:left;"> 5 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> inimese papilloomiviirus 16 (HPV) </td>
<td style="text-align:left;"> papova </td>
<td style="text-align:left;"> 8 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> inimese adenoviirus 5 </td>
<td style="text-align:left;"> adenoviirus </td>
<td style="text-align:left;"> 35 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> inimese herpesviirus 8 (HSV-8; KSHV) </td>
<td style="text-align:left;"> herpesviirused </td>
<td style="text-align:left;"> 165 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> Shope fibroomiviirus </td>
<td style="text-align:left;"> poxviirused </td>
<td style="text-align:left;"> 160 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> RNA viirused </td>
<td style="text-align:left;"> </td>
<td style="text-align:left;"> </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> Rousi sarkoomiviirus (RSV) </td>
<td style="text-align:left;"> retroviirused </td>
<td style="text-align:left;"> 9 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> inimese T-raku leukeemia viirus (HTLV-I) </td>
<td style="text-align:left;"> retroviirus </td>
<td style="text-align:left;"> 9 </td>
</tr>
</tbody>
</table>
---
class: inverse, center, middle
> Inimesel otsiti vähkidest pikalt RSV sarnast lihtsat retroviirust, kuid vähiga seoses leiti ainult komplekssed retroviirused nagu HTLV-I ja HIV-1/-2.
---
# Seitse viirust
- Praegusel ajal hinnatakse, et viirused vastutavad 10-15% vähijuhtumite eest maailmas.
- **Inimestel on leitud seitsmel viirusel seos vähi tekkega.**
<img src="http://imgs.xkcd.com/comics/seven.png" style="display: block; margin: auto;" />
---
# Inimese kasvajaviirused
<table class="table table-striped" style="font-size: 12px; ">
<thead><tr>
<th style="text-align:left;"> Viirus </th>
<th style="text-align:left;"> Genoom </th>
<th style="text-align:left;"> Kasvaja </th>
<th style="text-align:left;"> Esmakirjeldus </th>
</tr></thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;"> Epstein-Barr viirus (EBV; human herpesvirus 4) </td>
<td style="text-align:left;"> dsDNA herpesviirus </td>
<td style="text-align:left;"> Burkitt'i lümfoom </td>
<td style="text-align:left;"> 1964 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> B-hepatiidi viirus (HBV) </td>
<td style="text-align:left;"> ss/dsDNA hepadenoviirus </td>
<td style="text-align:left;"> maksa kartsinoomid </td>
<td style="text-align:left;"> 1965 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> inimese T-lümfotroopne viirus I (HTLV-I) </td>
<td style="text-align:left;"> pluss-ahelaline ssRNA retroviirus </td>
<td style="text-align:left;"> T-rakuline leukeemia </td>
<td style="text-align:left;"> 1980 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> inimese papilloomiviirused (HPV) 16 ja -18 </td>
<td style="text-align:left;"> dsDNA papilloomiviirus </td>
<td style="text-align:left;"> emakakaela vähk, peenisekasvajad, anogenitaal- ja pea-kaela kasvajad </td>
<td style="text-align:left;"> 1983-84 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> C-hepatiidi viirus (HCV) </td>
<td style="text-align:left;"> pluss-ahelaline ssRNA flaviviirus </td>
<td style="text-align:left;"> maksa kartsinoomid ja lümfoomid </td>
<td style="text-align:left;"> 1989 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> Kaposi sarkoomi herpesviirus (KSHV; human herpesvirus 8) </td>
<td style="text-align:left;"> dsDNA herpesviirus </td>
<td style="text-align:left;"> Kaposi sarkoom, kehaõõne-lümfoom </td>
<td style="text-align:left;"> 1994 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> Merkeli rakkude polüoomiviirus </td>
<td style="text-align:left;"> dsDNA polüoomiviirus </td>
<td style="text-align:left;"> Merkeli rakkude kartsinoom </td>
<td style="text-align:left;"> 2008 </td>
</tr>
</tbody>
</table>
---
class: inverse, center, middle
> Inimese kasvajaviirused on kõik eri klassidest ja hõlmavad kogu viirus-spektrit
---
# Epstein-Barri viirus (EBV)
- EBV partiklid avastati elektronmikroskoopia teel nn. **Aafrika Burkitti lümfoomi (BL)** patsientidel.
- EBV on laialt levinud ekvatoriaal Aafrikas ja Paapua Uus-Guineas.
- Ainult 2.3% lümfoomidest on BL-d.
- ~100% patsientidest nakatunud.
- võib kaasneda malaariast või kollapalavikust tingitud immuunpuudulikkusega.
- EBV negatiivne **sporaadiline BL** esineb arenenud maades.
- Sporaadiline BL sisaldab iseloomulikke MYC translokatsioone.
<div class="figure" style="text-align: center">
<img src="https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/4c/Burkitt_lymphoma%2C_touch_prep%2C_Wright_stain.jpg" alt="Pilt: By Ed Uthman, MD. [Public domain], &lt;a href='https://commons.wikimedia.org/wiki/File%3ABurkitt_lymphoma%2C_touch_prep%2C_Wright_stain.jpg'&gt;via Wikimedia Commons&lt;/a&gt;" width="260" />
<p class="caption">Pilt: By Ed Uthman, MD. [Public domain], <a href='https://commons.wikimedia.org/wiki/File%3ABurkitt_lymphoma%2C_touch_prep%2C_Wright_stain.jpg'>via Wikimedia Commons</a></p>
</div>
.footer[
]
---
## Kasvajates reeglina viiruspartikleid ei leita
- Lisaks EBV-le on veel ainult üks inimese onkoviirus (T-lümfotroopne viirus I, HTLV-I) tuumorites kirjeldatud kasutades klassikalisi viroloogi töövahendeid: mikroskoopi ja viiruskultuuri.
- B hepatiidi seos maksakartsinoomiga tehti kindlaks 22707 Taiwani meest hõlmavas populatsiooniuuringus.
- HPV-16/18 (all pildil kõige parempoolne HPV16 hübridisatsioon CIN), C hepatiidi, Kaposi sarkoomi ja Merkeli rakkude polüoomiviirus identifitseeriti kasvajates molekulaarbioloogia meetodeid kasutades.
<img src="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/corecgi/tileshop/tileshop.fcgi?p=PMC3&id=789917&s=6&r=1&c=1" style="display: block; margin: auto;" />
---
# HPV ja emakakaelavähk
- 1980-ndatel oli teada, et inimese papilloomiviirused põhjustavad kondüloomide (*genital warts*) teket.
- Selle põhal oletas Harald zur Hausen, et HPV võib olla seotud ka emakakaela vähi tekkega.
- Oma hüpoteesi kontrollimiseks **hübridiseeris ta papilloomiviiruse DNA emakakaelavähi DNA-le.**
<img src="index_files/figure-html/unnamed-chunk-11-1.svg" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[
Graafiku andmed: Tervisestatistika ja terviseuuringute andmebaas. [Tervise arengu instituut](http://pxweb.tai.ee/PXWeb2015/index.html).
]
---
# Kaposi sarkoom ja AIDS
Enne AIDSi epideemiat oli Kaposi sarkoom maailmas üliharuldane.
<img src="http://1.bp.blogspot.com/-kY9S0A0KJkQ/TY0pqUgWCGI/AAAAAAAAA_M/hyT-Z9YJDhw/ht_philadelphia_051209_ssh.jpg" style="display: block; margin: auto;" />
HIV ise ei ole tumorigeenne, kuid loob immuunpuudulikkuse näol keskkonna kasvaja-viiruste "kapist välja" tulemiseks.
---
class: inverse, center, middle
# Viiruste vähimehhanismid
---
# Viirused põhjustavad kasvajaid mitut moodi
Mehhanismid langevad kahte laia kategooriasse.
- **otsene mehhanism: insertsiooniline mutagenees**, onkviirused nakatavad normaalseid rakke ja integreeruvad genoomi põhjustades muutunud lokaalset geeniekspressiooni. Kui rakud koguvad veel lisamutatsioone või leiab aset immuunsüsteemi nõrgenemine, siis võivad sellised rakud viia vähi tekkeni.
- **kaudne mehhanism**, viirusinfektsioon põhjustab põletikku. Krooniline põletik tõstab vähitekke riski selles koes.
---
# src paradigma
Põhinedes RSV võimel mõni päev peale nakatamist rakke transformeerida, töötati 1958. Temini a Rubini poolt välja nn **_focus assay_**
- Fookuste hulk oli otseses seoses rakkudele lisatud RSV hulgaga, seega oli RSV täiesti piisav peremeesraku transformeerimiseks.
---
## Paljunemine ja raku transformeerimine on viirusel eraldi funktsioonid
- **Raku fenotüüp on viiruse genoomi kontrolli all**, on olemas RSV mutandid, mis põhjustavad transformeerimisel rakkudel pikenenud fenotüübi;
- **viiruse paljunemine pole raku transformatsiooniks vajalik**, replikatsiooni-defektne mutant transformeeris rakke ilma viirust tootmata;
- **tekivad spontaansed mutandid mis replitseeruvad kuid enam ei transformeeri**, enamus RSV liine on mitte-defektsed (neil on genoomis olemas kõik viiruse replikatsiooniks vajalikud geenid ja onkogeen).
---
# Rousi sarkoomi viiruse geenide aktiivsus on vajalik transformatsiooniks
- RSV-indutseeritud transformatsioon kandub järglasrakkudele edasi.
- Kas tegemist on nn. *hit and run* mehhanismiga või on viiruse aktiivsus transformatsiooniks permanentselt vajalik
- *hit and run*: transformeerunud fenotüüp kandub edasi juba viirusest sõltumatult.
- Viirusgeenide vajalikkus selgus 1970 kui avaldati *Nature* artikkel kus kirjeldati temperatuuritundliku (*ts*) RSV mutandiga tehtud katseid:
- transformatsioon oli temperatuuritundlik, kuid viiruse replikatsioon mitte.
---
# ALV/RSV virion
<img src="http://o.quizlet.com/i.WMzcRr-oCjtmBh2GiwwA.png" style="display: block; margin: auto;" />
---
# Metsik tüüpi RSV vs. transformatsioonidefektne (td)
td RSV genoom on väiksem
<img src="http://www.nature.com/nrc/journal/v12/n9/images/nrc3320-f1.jpg" style="display: block; margin: auto;" />
---
# Lihtsa retroviiruse elutsükkel
<img src="http://o.quizlet.com/xJ0AWub9I3KjpnUom79whw.png" style="display: block; margin: auto;" />
---
# RSV src pärineb raku genoomist
.pull-left[
Kasutades ära 1970 aastal RSV-st avastatud RNA sõltuvat DNA polümeraasi (pöördtranskriptaas) näidati, et selles viiruses olev transformeeriv src RNA järestus on pärit linnu genoomist.
*The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1975 was awarded jointly to David Baltimore, Renato Dulbecco and Howard Martin Temin "for their discoveries concerning the interaction between tumour viruses and the genetic material of the cell".*
]
.pull-right[
<img src="http://o.quizlet.com/Eby4zdSHLvqEuPGeLks7bA.png" style="display: block; margin: auto;" />
]
---
### Retroviiruste onkovalkude funktsionaalsed klassid
<table class="table table-striped" style="font-size: 12px; ">
<thead><tr>
<th style="text-align:left;"> Klass </th>
<th style="text-align:left;"> Näide </th>
<th style="text-align:left;"> Viirus </th>
</tr></thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;"> kasvufaktor </td>
<td style="text-align:left;"> Sis (PDGFB) </td>
<td style="text-align:left;"> ahvi sarkoomiviirus </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> retseptor TK </td>
<td style="text-align:left;"> ErbB (EGFR) </td>
<td style="text-align:left;"> linnu erütroblastoosi viirus </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> hormoonretseptor </td>
<td style="text-align:left;"> ErbA (THRA) </td>
<td style="text-align:left;"> linnu erütroblastoosi viirus </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> G valk </td>
<td style="text-align:left;"> Ha-ras, GTPase </td>
<td style="text-align:left;"> Harvey sarkoomiviirus </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> </td>
<td style="text-align:left;"> Ki-ras, GTPase </td>
<td style="text-align:left;"> Kirsten sarkoomiviirus </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> adaptorvalk </td>
<td style="text-align:left;"> Crk, modulaarne signaali link CT10 </td>
<td style="text-align:left;"> linnu sarkoomiviirus </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> mitte-retseptor TK </td>
<td style="text-align:left;"> Src, tsütoplasma kinaas </td>
<td style="text-align:left;"> Rousi sarkoomiviirus </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> </td>
<td style="text-align:left;"> Abl, tsütoplasma kinaas </td>
<td style="text-align:left;"> Abelsoni hiire leukemia virus </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> seriin/treoniin kinaas </td>
<td style="text-align:left;"> Akt, tsütoplasma kinaas </td>
<td style="text-align:left;"> Akt8 hiire thymoma virus </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> </td>
<td style="text-align:left;"> Mos, tsütoplasma kinaas </td>
<td style="text-align:left;"> Moloney hiire sarkoomiviirus </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> transkriptsiooni regulaator </td>
<td style="text-align:left;"> Jun, AP1 TF kompleks </td>
<td style="text-align:left;"> linnu sarkoomiviirus 17 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> </td>
<td style="text-align:left;"> Fos, AP1 TF kompleks </td>
<td style="text-align:left;"> Finkel–Biskis–Jinkins hiire sarkoomiviirus </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> </td>
<td style="text-align:left;"> Myc, transkriptsioonifaktor </td>
<td style="text-align:left;"> linnu müelotsütomatoosi viirus MC29 </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> lipiidikinaas </td>
<td style="text-align:left;"> Pi3k </td>
<td style="text-align:left;"> linnu sarkoomiviirus 16 </td>
</tr>
</tbody>
</table>
---
### Ka mitte transformeerivad viirused võivad aktiveerida proto-onkogeene genoomi insertsioonil
<table class="table table-striped" style="font-size: 12px; ">
<thead><tr>
<th style="text-align:left;"> Geen </th>
<th style="text-align:left;"> Viirus </th>
<th style="text-align:left;"> Kasvaja </th>
<th style="text-align:left;"> Liik </th>
<th style="text-align:left;"> Onkovalk </th>
</tr></thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;"> myc </td>
<td style="text-align:left;"> ALV </td>
<td style="text-align:left;"> B-raku lümfoom </td>
<td style="text-align:left;"> kana </td>
<td style="text-align:left;"> transkriptsiooni faktor </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> myc </td>
<td style="text-align:left;"> ALV, FeLV </td>
<td style="text-align:left;"> T-raku lümfoom </td>
<td style="text-align:left;"> kana, kass </td>
<td style="text-align:left;"> transkriptsiooni faktor </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> nov </td>
<td style="text-align:left;"> ALV </td>
<td style="text-align:left;"> nefroblastoom </td>
<td style="text-align:left;"> kana </td>
<td style="text-align:left;"> kasvufaktor </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> erbB </td>
<td style="text-align:left;"> ALV </td>
<td style="text-align:left;"> erütroblastoos </td>
<td style="text-align:left;"> kana </td>
<td style="text-align:left;"> retseptor TK </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> int-1 (Wnt-1) </td>
<td style="text-align:left;"> MMTV </td>
<td style="text-align:left;"> rinnanäärme kartsinoom </td>
<td style="text-align:left;"> hiir </td>
<td style="text-align:left;"> kasvufaktor </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> int-2 (FGF) </td>
<td style="text-align:left;"> MMTV </td>
<td style="text-align:left;"> rinnanäärme kartsinoom </td>
<td style="text-align:left;"> hiir </td>
<td style="text-align:left;"> kasvufaktor </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> int-3 (notch) </td>
<td style="text-align:left;"> MMTV </td>
<td style="text-align:left;"> rinnanäärme kartsinoom </td>
<td style="text-align:left;"> hiir </td>
<td style="text-align:left;"> retseptor </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> pim-1 </td>
<td style="text-align:left;"> Mo-MLV </td>
<td style="text-align:left;"> T-raku lümfoom </td>
<td style="text-align:left;"> hiir </td>
<td style="text-align:left;"> ser/thr kinaas </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> bmi-1 </td>
<td style="text-align:left;"> Mo-MLV </td>
<td style="text-align:left;"> T-raku lümfoom </td>
<td style="text-align:left;"> hiir </td>
<td style="text-align:left;"> transkriptsiooni repressor </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> tpl-2 </td>
<td style="text-align:left;"> Mo-MLV </td>
<td style="text-align:left;"> T-raku lümfoom </td>
<td style="text-align:left;"> hiir </td>
<td style="text-align:left;"> mitte-retseptor TK </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> lck </td>
<td style="text-align:left;"> Mo-MLV </td>
<td style="text-align:left;"> T-raku lümfoom </td>
<td style="text-align:left;"> hiir </td>
<td style="text-align:left;"> mitte-retseptor TK </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> p53 </td>
<td style="text-align:left;"> Mo-MLV </td>
<td style="text-align:left;"> T-raku lümfoom </td>
<td style="text-align:left;"> hiir </td>
<td style="text-align:left;"> transkriptsioonifaktor </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> IL2 </td>
<td style="text-align:left;"> GaLV </td>
<td style="text-align:left;"> T-raku lümfoom </td>
<td style="text-align:left;"> gibbon ape </td>
<td style="text-align:left;"> tsütokiin </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> K-ras </td>
<td style="text-align:left;"> F-MLV </td>
<td style="text-align:left;"> T-raku lümfoom </td>
<td style="text-align:left;"> hiir </td>
<td style="text-align:left;"> väike G valk </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> CycD1 </td>
<td style="text-align:left;"> F-MLV </td>
<td style="text-align:left;"> T-raku lümfoom </td>
<td style="text-align:left;"> hiir </td>
<td style="text-align:left;"> G1 tsükliin </td>
</tr>
</tbody>
</table>
---
# Viiruse onkogeenid: RNA versus DNA viirused
- Retroviiruste onkogeenid on rakulist päritolu ja peamiselt dereguleerivad signalisatsiooni ja transkriptsiooni kontrolli (SRC, MYC, RAS, ERBB).
- Onkogeensed DNA viirustel on aga genoomis isiklikud onkogeenid: HPV E6, SV40 LT (*large T*).
- **DNA viiruste onkogeenid toimivad rakuliste kontrollmehhanismide blokeerimise teel**, nt. HPV E6 ja SV40 LT inhibeerivad p53, HPV E7 inhibeerib RB-d.
---
# Viiruse onkovalkude päritolu
Kas (i) viirus paneb rakulise jagunemise masinavärgi tööle selleks, et paljuneda või (ii) üritab immunsüsteemile märkamatuks jääda.
.pull-left[
<img src="http://www.nature.com/nrc/journal/v10/n12/images/nrc2961-f3.jpg" width="260" style="display: block; margin: auto;" />
]
.pull-right[
- Viiruse onkogeenid inhibeerivad raku tuumor-supressor funktsioone (**piiratud ressursid**), et tagada viiruse paljunemine ja vähi teke on tingitud juhuslikest mutatsioonidest.
- Viiruse strateegia on peremehe kaasasündinud (*innate*) immuunsuse vaiki hoidmine: tuumorsuppressorid on hõivatud ka kaasasündinud immuunsuses.
]
---
## Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas
.pull-left[
- HPV integration occurred closer to amplified regions than expected by chance.
- Viral integration was localized to one locus in most tumours investigated.
- Many of the genes involved in the integration events are members of cellular pathways known to have important roles in cancer.
]
.pull-right[
<img src="http://www.nature.com/nature/journal/v506/n7488/images/nature12881-f3.jpg" height="380" style="display: block; margin: auto;" />
]
.footer[Pilt: The genomic landscape and evolution of endometrial carcinoma progression and abdominopelvic metastasis. [doi:10.1038/ng.3602](http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.3602.html)
]
???
Relationships between HPV integration, copy-number amplifications and gene expression in cervical carcinoma
---
# Altered immune response in cervical carcinomas
- Mutations in the HLA-B, HLA-A and in the `\(\beta2\)`-microglobulin (B2M) genes.
- All mutations in these three genes were within the antigen-presenting domains of each respective protein.
- Pathway analyses also revealed that the most significantly mutated gene set in squamous cell carcinomas involves immune response genes in the interferon-γ signalling pathway, including mutations in IFNG and JAK2.
- Together, these data highlight the significance of the synergy between HPV infection and an altered immune response in squamous cell carcinomas of the cervix.
---
# SV40 kasutab samu mehhanisme mis toimivad spontaansetes kasvajates
.pull-left[
- The co-occurrence of PPP2R1A and TP53 mutations mirrors the dual mechanism of transformation by the SV40 oncovirus.
- **Small T antigen binds PPP2R1A** to disrupt association with PP2A regulatory subunits
- and **large T antigen mediates TP53 inactivation**.
]
.pull-right[
<img src="assets/img/Gibson2016SuppFig12.png" width="240" style="display: block; margin: auto;" />
]
---
# Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma
.pull-left[
- EBV is found within malignant epithelial cells in 9% of gastric cancers.
- Amplification of 9p locus containing JAK2, CD274 and PDCD1LG2 was enriched in the EBV subgroup (15% of tumours).
- JAK2 encodes a receptor tyrosine kinase and potential therapeutic target.
- CD274 and PDCD1LG2 encode PD-L1 and PD-L2, immunosuppressant proteins.
]
.pull-right[
<img src="assets/img/gastriccancer.jpg" width="533" style="display: block; margin: auto;" />
]
---
class: inverse, center, middle
# Lingid loengutele
---
class: middle
.pull-left[
- [Sissejuhatav loeng](http://tpall.github.io/onkobioloogia)
- [Onkoviirused](http://tpall.github.io/Onkoviirused)
- [Onkogeenid](http://tpall.github.io/Onkogeenid)
- [Retseptorid](http://tpall.github.io/Retseptorid)
- [Signaalirajad](http://tpall.github.io/Signaalirajad)
- [Tuumorsupressorgeenid](http://tpall.github.io/Tuumorsupressorid)
- [Rakutsüklikontroll](http://tpall.github.io/Rakutsyklikontroll)
]
.pull-right[
- [p53 ja apoptoos](http://tpall.github.io/p53-ja-apoptoos)
- [Immortalisatsioon](http://tpall.github.io/Immortalisatsioon)
- [Tumorigenees](http://tpall.github.io/Tumorigenees)
- [Genoomiterviklikkus](http://tpall.github.io/Genoomiterviklikkus)
- [Mikrokeskkond](http://tpall.github.io/Mikrokeskkond)
- [Metastaasid](http://tpall.github.io/Metastaas)
- [Immuunsus](http://tpall.github.io/Immuunsus)
- [Vahiravim](http://tpall.github.io/Vahiravim)
]
</textarea>
<script src="https://remarkjs.com/downloads/remark-latest.min.js"></script>
<script>var slideshow = remark.create({
"highlightStyle": "github",
"highlightLines": true,
"countIncrementalSlides": false
});
if (window.HTMLWidgets) slideshow.on('afterShowSlide', function (slide) {window.dispatchEvent(new Event('resize'));});
(function() {var d = document, s = d.createElement("style"), r = d.querySelector(".remark-slide-scaler"); if (!r) return; s.type = "text/css"; s.innerHTML = "@page {size: " + r.style.width + " " + r.style.height +"; }"; d.head.appendChild(s);})();</script>
<script type="text/x-mathjax-config">
MathJax.Hub.Config({
tex2jax: {
skipTags: ['script', 'noscript', 'style', 'textarea', 'pre']
}
});
</script>
<!-- dynamically load mathjax for compatibility with self-contained -->
<script>
(function () {
var script = document.createElement('script');
script.type = 'text/javascript';
script.src = 'https://cdn.bootcss.com/mathjax/2.7.1/MathJax.js?config=TeX-MML-AM_CHTML';
if (location.protocol !== 'file:' && /^https?:/.test(script.src))
script.src = script.src.replace(/^https?:/, '');
document.getElementsByTagName('head')[0].appendChild(script);
})();
</script>
</body>
</html>